Ricercatori in Germania hanno scoperto che le menomazioni dipendenti dall'età nelle proteine dell'interferone antivirale sono alla base della maggiore suscettibilità dei pazienti più anziani al COVID-19 grave.
Lo studio, pubblicato sul Journal of Experimental Medicine (JEM) , mostra che i topi anziani infettati da SARS-CoV-2 sono protetti dalla malattia grave dal trattamento con uno di questi interferoni, l'IFN-γ.
La risposta del sistema immunitario a SARS-CoV-2 è coordinata da un gruppo di proteine di segnalazione antivirali chiamate interferoni, che aiutano a fermare la replicazione del virus e ad attivare varie cellule immunitarie, che possono eliminare il virus dal corpo. Esistono tre diversi tipi di proteina dell'interferone, noti come tipi I, II e III, e i ricercatori hanno stimato che fino al 20% dei decessi correlati a SARS-CoV-2 può essere attribuito a difetti nella segnalazione dell'interferone di tipo I (per la presenza di mutazioni genetiche o autoanticorpi, che bloccano il corretto funzionamento degli interferoni di tipo I).
Tuttavia, non è chiaro se i cambiamenti dipendenti dall'età nell'attività degli interferoni spieghino perché i pazienti più anziani siano più suscettibili allo sviluppo di COVID-19 grave.
Per indagare su questa domanda, un team di ricercatori guidato dal Dr. Daniel Schnepf e dal professor Martin Schwemmle presso l'Istituto di Virologia, Medical Center University di Friburgo, ha sviluppato un nuovo ceppo di SARS-CoV-2 che, a differenza dei ceppi clinici del virus, può infettare topi di laboratorio e causare malattie gravi. Il ceppo, che porta diverse mutazioni chiave riscontrate anche per omicron, era particolarmente virulento nei topi anziani, mostrando una replicazione potenziata e causando un aumento della morte negli animali più anziani rispetto ai più giovani.
"Abbiamo scoperto che gli animali adulti hanno sviluppato una risposta immunitaria innata e adattativa rapida e ben orchestrata all'infezione virale, mentre gli animali anziani ne hanno mostrata una ridotta, ritardata e più pro-infiammatoria", spiega Schnepf.
Schnepf e colleghi hanno determinato che la segnalazione dell'interferone di tipo I era compromessa nei topi anziani. In particolare, tuttavia, i ricercatori hanno anche scoperto che i livelli dell'interferone di tipo II IFN-γ erano ridotti negli animali più anziani infettati da SARS-CoV-2. Il trattamento di questi topi anziani con IFN-γ li ha protetti da gravi malattie e morte in risposta all'infezione da SARS-CoV-2. Al contrario, il blocco della segnalazione dell'interferone di tipo II nei topi più giovani li ha resi più suscettibili a malattie gravi.
"Collettivamente, i nostri dati suggeriscono che la segnalazione di IFN di tipo I modificata in combinazione con le risposte immunitarie mediate da IFN-γ alterate può spiegare l'elevata suscettibilità alla malattia SARS-CoV-2 osservata nei topi anziani e forse anche negli esseri umani più anziani", afferma Schnepf .
Infine, i ricercatori hanno esaminato topi estremamente suscettibili a COVID-19 grave, vale a dire topi anziani che sono anche geneticamente carenti nella segnalazione dell'interferone di tipo I. Schnepf e colleghi hanno scoperto che, poiché gli interferoni di tipo III possono sostituire parzialmente l'assenza di segnalazione dell'interferone di tipo I, il trattamento combinato con IFN-γ e l'interferone di tipo III IFN-λ è stato in grado di proteggere questi animali ad alto rischio da gravi malattie e morte.
"Generando e impiegando un modello murino per COVID-19 grave, abbiamo identificato la compromissione dipendente dall'età delle risposte dell'interferone di tipo I e di tipo II come un patomeccanismo critico che guida la virulenza di SARS-CoV-2 negli ospiti anziani- afferma il Professor Schwemmle- Siamo stati in grado di tradurre con successo questa nuova intuizione in una strategia di trattamento con immunomodulatore, che ha impedito la letalità indotta da SARS-CoV-2 in un modello di malattia altamente suscettibile che imita l'immunità alterata dell'interferone di tipo I e l'età avanzata".
Journal of Experimental Medicine: "Impaired immune response drives age-dependent severity of COVID-19". DOI: 10.1084/jem.20220621
Antonio Caperna