Fibrillazione atriale: dabigatran etexilato riduce rischio di ictus rispetto a warfarin #esc2011

I nuovi dati emersi dall’analisi di due sottogruppi dello studio clinico RE-LY^® evidenziano che dabigatran etexilato 150 mg, assunto due volte al giorno, riduce notevolmente il rischio di ictus da fibrillazione atriale (FA) rispetto a warfarin ben controllato, indipendentemente dal fatto che i pazienti siano sottoposti a trattamenti antipiastrinici¹ o ad altri trattamenti concomitanti come farmaci antiaritmici,  amiodarone o verapamil.²

I benefici derivanti dall’utilizzo di dabigatran etexilato rispetto a warfarin ben controllato nei risultati complessivi dello studio RE-LY^®3,4  sono risultati costanti nei pazienti sottoposti ai suddetti trattamenti concomitanti. ^1,2 I dati sono stati presentati al Congresso 2011 della Società Europea di Cardiologia svoltosi a Parigi.

 

Dabigatran etexilato 150 mg assunto due volte al giorno è l’unico anticoagulante di nuova generazione, approvato per la prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale che ha dimostrato di essere superiore a warfarin ben controllato (mediana del tempo nel range terapeutico TTR 67%^5,6) nel sistema di analisi definito “intention to treat” (ITT).^3,4  Questi risultati innovativi sono emersi da RE-LY®, uno studio PROBE (prospettico, randomizzato in aperto con valutazione in cieco dell’endpoint), che ha messo a confronto i due differenti dosaggi di dabigatran etexilato, inibitore diretto della trombina (110 mg e 150 mg per due volte al giorno per via orale). Il disegno dello studio prevedeva la somministrazione “in cieco” dei due differenti dosaggi di dabigatran (i pazienti ed i clinici non sapevano quali pazienti erano trattati con dabigatran 150 mg e quali con dabigatran 110 mg) ed in “aperto” la somministrazione di warfarin (i pazienti ed i clinici sapevano quali pazienti erano trattati con warfarin) con aggiudicazione degli eventi per tutti e tre i gruppi dei pazienti in trattamento “in cieco”, ovvero gli esaminatori non sapevano che farmaco assumessero i pazienti al momento della valutazione degli eventi occorsi durante il periodo di osservazione previsto dallo studio.^3,7

 

Queste nuove conclusioni sono significative perché warfarin, che finora ha rappresentato lo standard terapeutico, è noto per la sua interazione con numerosi farmaci, tra cui molti comuni trattamenti metabolizzati dal Citocromo P450. Inoltre, a circa un paziente con FA su cinque, viene prescritta una terapia antipiastrinica concomitante a warfarin, per condizioni quali una coronaropatie croniche e acute o per   l’impianto recente di uno stent coronarico⁸. La sicurezza della terapia antipiastrinica, in concomitanza con l’uso di anticoagulanti, è una delle preoccupazioni dei medici dal momento che la somministrazione congiunta dei due tipi di farmaci ha è associata ad un aumento di sanguinamenti maggiori rispetto ai casi in cui gli anticoagulanti sono utilizzati da soli⁸.

 

 

Sono state presentate due  sottoanalisi  dello studio RELY:

 

La prima analisi ha valutato l’uso concomitante della terapia con aspirina e/o clopidgrel in 8.507 pazienti che assumevano o dabigatran etexilato (110 mg e 150 mg per due volte al giorno) o warfarin ben controllato.¹

La seconda  analisi ha valutato le interazioni fra dabigatran etexilato e l’uso di inibitori della glicoproteina P[1] quali amiodarone, verapamil e diltiazem.²

I risultati hanno evidenziato:

 

• In conformità a quanto emerso dallo studio RE-LY®, dabigatran etexilato 150 mg, assunto due volte al giorno, si è rivelato superiore a warfarin ben controllato nella  prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FA sottoposti a terapia antipiastrinica (HR=0.76, 95% CI=0.58-0.99), con tassi simili di sanguinamenti maggiori rispetto a warfarin  (HR=0.94; 95% CI=0.79-1.12) ¹

 

• Dabigatran etexilato 110 mg, assunto due volte al giorno, è risultato efficace quanto warfarin ben controllato nella prevenzione di ictus/embolie sistemiche in pazienti con FA sottoposti a terapie antipiastriniche (HR=0.93, 95%CI=0.72-1.20), con una riduzione del numero di sanguinamenti maggiori (HR=0.84, 95% CI=0.70-1.00)¹
• L’uso concomitante di farmaci antipiastrinici ha aumentato il rischio di sanguinamenti maggiori (HR=1.76, 95% CI=1.55-2.00) non mostrando differenze tra i  pazienti trattati con dabigatran etexilato piuttosto che con warfarin¹
• L’uso di inibitori della glicoproteina P, quali amiodarone, verapamil e diltiazem, combinati a dabigatran etexilato, non ha alterato nel complesso i vantaggi di dabigatran etexilato nella prevenzione di ictus, sanguinamenti maggiori  o emorragie intracraniche rispetto a warfarin ben controllato.²

 

Il Prof. Antonio Dans, Dipartimento di Medicina, Collegio di Medicina dell’Università delle Filippine, ha dichiarato “Sebbene possa comportare un aumento dei casi di sanguinamento, l’uso congiunto degli antipiastrinici e degli anticoagulanti è spesso un percorso obbligato nei pazienti affetti da FA che presentano coronaropatie. I nuovi risultati costituiscono quindi una scoperta importante per la pratica clinica, poiché evidenziano che i vantaggi di dabigatran etexilato rispetto a warfarin per la prevenzione di ictus nella FA restano invariati quando i pazienti sono trattati con terapia antipiastrinica concomitante.”

 

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[1] Gli inibitori della glicoproteina P inibiscono il trasportatore della glicoproteina P, una proteina associata alla membrane che trasporta vari substrati fra le membrane cellulari del corpo, influenzando quindi la biodisponibilità dei farmaci. 

1.  Dans A, et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY®) trial. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2011, 28^th August 2011.

2.  Reilly P, et al. Concomitant use of P-glycoprotein inhibitors with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapY (RE-LY) trial. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2011, 28^th August 2011.

3.  Connolly SJ, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.

4.  Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L: Newly identified events in the RE-LY® trial. N Engl J Med 2010; 363(19): 1875-1876.

5.  FDA Advisory Committee Briefing Document, September 2010,

6.  Pradaxa^®, Summary of Product Characteristics, August 2011. Europe.

7.  Ezekowitz MD, et al. Rationale and Design of RE-LY^®: Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy, Warfarin, Compared with Dabigatran. American Heart Journal 2009; 157:805-810.

8.  Shireman TI, et al. Combined anticoagulant–antiplatelet use and major bleeding events in elderly atrial fibrillation patients. Stroke 2004 35:2362-2367.