Due pazienti ricevono la stessa immunoterapia per lo stesso tumore. In uno, il tumore regredisce e non si ripresenta per anni. Nell’altro, il trattamento non ha alcun effetto. Gli oncologi non dispongono ancora di un metodo affidabile per distinguere questi due pazienti prima dell’inizio della terapia. Perché l’immunoterapia ha successo per alcuni e fallisce per altri?
Un nuovo studio condotto dal Prof. Dvir Aran della Facoltà di Biologia del Technion e della Facoltà di Informatica Henry e Marilyn Taub, insieme al primo autore Dr. Zhongyang Lin e a collaboratori tra cui il Prof. Jürgen C. Becker del Consorzio Tedesco per la Lotta contro il Cancro (DKTK), offre un nuovo modo di affrontare tale questione. Il suo messaggio centrale: la risposta potrebbe dipendere meno dall’aspetto del tumore prima dell’inizio del trattamento e più da come si evolve durante le prime settimane di terapia.
Al centro dello studio c’è il microambiente tumorale, il complesso ecosistema di cellule immunitarie, vasi sanguigni e cellule strutturali che circondano il tumore e interagiscono con esso. Questo ambiente può sia supportare l’attacco del sistema immunitario sia sopprimerlo, e i ricercatori sospettano da tempo che svolga un ruolo fondamentale nel successo o nel fallimento dell’immunoterapia.
Finora, tuttavia, la maggior parte degli studi ha esaminato il microambiente tumorale in un singolo momento, prima dell’inizio del trattamento, cercando di prevedere il destino del paziente basandosi solo su quell’istantanea iniziale. “Ma i tumori non sono statici”, ha affermato il professor Aran. “L’immunoterapia non è solo un test; rimodella attivamente l’ambiente tumorale”.
I ricercatori hanno rivolto la loro attenzione alle primissime fasi del trattamento, quando il sistema immunitario e il tumore entrano in contatto per la prima volta. Secondo il professor Aran, “Un’analogia utile è quella di una partita a scacchi. Non si può prevedere l’esito solo guardando la posizione iniziale. Bisogna osservare come i giocatori reagiscono alle prime mosse dell’avversario. Nel caso del cancro, uno di questi giocatori è il sistema immunitario del paziente”.
Riprendendo questa analogia, il Prof. Becker ha sottolineato che “ciò che è particolarmente interessante è che queste interazioni precoci potrebbero non solo spiegare perché i pazienti rispondono o non rispondono al trattamento, ma, proprio come negli scacchi, dove le mosse iniziali possono già rivelare la strategia di un giocatore, i nostri risultati suggeriscono che i cambiamenti precoci indotti dal trattamento potrebbero consentirci di anticipare l’andamento della risposta immunitaria in una fase molto precoce. Questo potrebbe aprire nuove opportunità per personalizzare la terapia prima che il successo o il fallimento clinico diventino evidenti”.
Da studi individuali a una visione più ampia
Osservare le prime fasi di sviluppo di un tumore è tecnicamente impegnativo. Lo strumento più potente per questo scopo, il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, che permette di analizzare un tumore cellula per cellula, è costoso e richiede molto lavoro. Di conseguenza, gli studi precedenti hanno in genere seguito solo da 10 a 20 pazienti: un numero sufficiente per intravedere schemi interessanti, ma troppo esiguo per collegarli in modo affidabile agli esiti clinici.
Per superare questo limite, il team ha fatto due cose. Ha generato i propri dati a singola cellula da pazienti affetti da melanoma, prelevati nei primi giorni di trattamento, e ha raccolto dati sparsi in tutto il settore. “Ci siamo resi conto che i dati esistevano già, ma erano dispersi”, ha affermato il dottor Lin. “Raccogliendoli, siamo finalmente riusciti a identificare schemi che erano stati trascurati nei singoli studi.”
Riunendo 16 coorti indipendenti, i ricercatori hanno creato uno dei più grandi set di dati del suo genere, con quasi 200 pazienti affetti da diverse tipologie di cancro, ciascuno campionato in sequenza: prima del trattamento e poco dopo l’inizio dell’immunoterapia.
Non è importante da dove si parte, ma dove si può arrivare.
Utilizzando metodi computazionali avanzati e basati sull’intelligenza artificiale, i ricercatori hanno sintetizzato questa vasta mole di dati in quattro stati ricorrenti del microambiente tumorale che si presentano ripetutamente in diversi tipi di cancro. A un’estremità dello spettro si trovavano ambienti ricchi di cellule immunitarie e infiammati, inclusi tumori affollati di linfociti B, dove il sistema immunitario era attivamente impegnato. All’altra estremità si trovavano ambienti dominati da cellule mieloidi immunosoppressive o in gran parte privi di attività immunitaria.
Ma la vera scoperta non furono gli stati tumorali in sé, bensì ciò che accadeva loro durante il trattamento. In circa metà dei pazienti, l’ambiente tumorale rimaneva invariato. Nell’altra metà, si verificava una transizione da uno stato all’altro, e la direzione di questa transizione era più importante del punto di partenza del tumore. Il passaggio a stati infiammati e ricchi di cellule immunitarie era associato a risposte efficaci; la deriva verso stati immunosoppressivi indicava invece un fallimento del trattamento. “In altre parole, non conta solo il punto di partenza”, ha affermato il professor Becker, “ma anche la meta”.
Lettura della posizione di apertura
Ciò ha sollevato una domanda intrigante. Se non si può giudicare un tumore dalla sua posizione iniziale, si può almeno interpretare tale posizione per ricavarne indizi su come si evolverà la situazione? I ricercatori hanno scoperto che è possibile. Basandosi esclusivamente su campioni pre-trattamento, hanno creato un “punteggio di transizione” che stima la capacità di un tumore di evolversi verso uno stato immunitario favorevole una volta iniziata la terapia, catturando non ciò che il tumore è, ma ciò che può diventare. Testato su un set di dati molto più ampio di circa 1.300 pazienti, il punteggio ha previsto chi avrebbe risposto alla terapia, confrontandosi con i biomarcatori consolidati ma interpretando un segnale completamente diverso: il potenziale di cambiamento del tumore.
Verso un’immunoterapia più efficace
I risultati non sono ancora pronti per l’applicazione clinica. Tuttavia, indicano un cambiamento nel modo in cui ricercatori e clinici potrebbero concepire l’immunoterapia oncologica: non più come una questione di classificare i tumori in categorie fisse, ma di osservarne, e forse indirizzarne, l’evoluzione. Invece di chiedersi semplicemente se un tumore sia “caldo” o “freddo”, lo studio suggerisce di chiedersi in quale direzione si muoverà una volta iniziato il trattamento e, in futuro, di sviluppare terapie in grado di indirizzare tale evoluzione in una direzione favorevole.
“I nostri risultati suggeriscono che migliorare l’immunoterapia potrebbe richiedere non solo l’identificazione dei pazienti giusti”, ha affermato il Prof. Aran, “ma anche la comprensione, e infine l’influenza, sulla risposta dei loro tumori in tempo reale”.
Questo è già il passo successivo. Il professor Becker ha aggiunto: “A tal fine, abbiamo avviato un’iniziativa di ricerca collaborativa chiamata DYNAMO per convalidare ed espandere questi risultati. Siamo lieti che il progetto abbia recentemente ottenuto il relativo finanziamento”.
Per ora, il messaggio è una questione di prospettiva. Il destino di un paziente sottoposto a immunoterapia potrebbe non essere deciso da una singola istantanea scattata prima della prima dose, ma dalle mosse iniziali che seguono, e imparare a leggere quelle mosse in anticipo potrebbe un giorno permettere ai medici di cambiare le sorti della partita mentre è ancora in corso.
