Photo Credit: Bin Wu
In un nuovo studio, gli scienziati della Johns Hopkins Medicine riferiscono che una piattaforma sperimentale basata sull’mRNA ha il potenziale per contribuire a fornire terapie a base di mRNA di nuova generazione, inclusi vaccini contro malattie infettive, cancro e malattie autoimmuni, in modo più rapido ed efficiente rispetto allo standard del settore. Â
In esperimenti condotti su cellule umane e di topo, i ricercatori della Johns Hopkins Medicine e dei National Institutes of Health (NIH) hanno confrontato una piattaforma mRNA sperimentale, la N4-acetilcitidina (ac4C ) , con la piattaforma mRNA standard del settore, la N1-metilpseudouridina (m1Ψ ) , la modifica chimica utilizzata nei vaccini mRNA contro il COVID-19, ampiamente studiata per la somministrazione di potenziali vaccini contro il cancro e le malattie autoimmuni.
Lo studio, finanziato e co-diretto dal NIH, è stato pubblicato sulla rivista Nature . Â
“I nostri risultati dimostrano che ac 4 C induce le cellule a produrre più proteine ​​terapeutiche per combattere le malattie rispetto alla piattaforma mRNA standard del settore”, afferma  Bin Wu, professore associato di biofisica e chimica biofisica presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Questo potrebbe in futuro portare a farmaci più efficaci che richiedono dosi inferiori.”Â
Esistono più di 170 modificazioni dell’RNA note, ma solo un piccolo sottoinsieme di queste è stato studiato per scopi terapeutici legati all’mRNA, afferma Wu. In precedenti esperimenti, gli scienziati del NIH avevano dimostrato come l’ac4C , una modificazione presente in natura, possa migliorare la traduzione dell’mRNA, avendo quindi il potenziale per accelerare e sintetizzare le proteine.
Wu afferma che questa ricerca è iniziata quando la co-autrice corrispondente  Shalini Oberdoerffer, ricercatrice senior presso il Laboratorio di Biologia dei Recettori ed Espressione Genica del National Cancer Institute, ha tenuto una presentazione sull’ac 4 C alla Johns Hopkins University nel 2024. Wu, che utilizza la biofisica per studiare i meccanismi di modificazione dell’mRNA, ha proposto una collaborazione di ricerca per comprendere meglio il comportamento delle singole molecole di RNA.Â
Sebbene m1Ψ sia un meccanismo sicuro ed efficace per la somministrazione di farmaci, i ricercatori affermano che questo studio rivela come i ribosomi che viaggiano lungo i singoli filamenti di mRNA contenenti m1Ψ possano rallentare e causare ingorghi, che a loro volta producono meno proteine ​​in grado di innescare una risposta immunitaria, afferma Wu.
Nei loro esperimenti, gli scienziati hanno utilizzato nanoparticelle lipidiche per imitare il funzionamento dei vaccini, inserendo le modifiche dell’mRNA, ac4C e m1Ψ , in cellule dendritiche umane coltivate, derivate da monociti, ovvero globuli bianchi che supportano il sistema immunitario, e in cellule epatiche di topo.
Per confrontare le due modifiche dell’mRNA, gli scienziati hanno utilizzato una tecnica di imaging sviluppata dal laboratorio di Wu, chiamata imaging a singola molecola di peptidi nascenti, impiegando un microscopio avanzato per tracciare i singoli mRNA mentre producevano proteine ​​terapeutiche all’interno delle cellule.
“Le nostre immagini hanno rivelato che i ribosomi viaggiano quasi due volte più velocemente sull’mRNA modificato con ac4C , prevenendo l’ingorgo ribosomiale che potremmo riscontrare con la piattaforma mRNA standard del settore”, afferma Wu.
Inoltre, afferma Wu, le immagini hanno dimostrato che questi ribosomi tradotti in modo irregolare sulla piattaforma m1Ψ causavano una terminazione prematura o uno slittamento del frame di lettura, producendo proteine ​​in quantità inferiore o di qualità inferiore. Al contrario, la piattaforma ac4C ha determinato una traduzione dell’mRNA più fluida, prevenendo blocchi ribosomiali e producendo proteine ​​in quantità maggiore e di migliore qualità , il che potrebbe potenziare gli effetti terapeutici, conclude Wu.
“Proponiamo questa collisione ribosomiale come modello per spiegare perché lo standard industriale potrebbe produrre meno proteine”, afferma Wu. “In futuro, questo potrebbe aiutarci a studiare potenziali terapie che richiedono dosi inferiori, ma che producono più proteine ​​e una migliore risposta immunitaria.”
Oltre a Wu e Oberdoerffer, tra gli altri scienziati che hanno contribuito a questa ricerca figurano Blake W. Nelson, Leslie Watkins, Yining Zhu, Jingyao Ma e Hai-Quan Mao della Johns Hopkins Medicine; Sarah Schiffers, Maria Prigge, Shriya Krishna, Nishu Tyagi, Hamid Beiki e Ayush Raman del NCI; e Sudipto Das e Thorkell Andresson della Leidos Biomedical Research.
