Leucemia Mieloide Acuta non trattata e con mutazione di IDH1, ivosidenib con azacitidina migliora significativamente la sopravvivenza

I dati di fase 3 dello studio globale AGILE, mostrano come ivosidenib in combinazione con azacitidina migliora significativamente la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale rispetto ad azacitidina più placebo in pazienti adulti affetti da Leucemia Mieloide Acuta (LMA) con mutazione di IDH1 non trattata in precedenza, non candidabili alla chemioterapia intensiva.

Questi dati sono stati presentati ieri in una sessione orale nell’ambito del 63° Convegno della Società Americana di Ematologia in corso ad Atlanta (Abstract #697).

Il trattamento con ivosidenib in combinazione con azacitidina ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) (HR = 0,33 [CI al 95% 0,16, 0,69]; P unilaterale = 0,0011 ^1,2). Inoltre, la combinazione di ivosidenib con azacitidina ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) (HR = 0,44 [IC al 95% 0,27, 0,73]; P unilaterale = 0,0005), con una OS mediana di 24 mesi nel braccio trattato con ivosidenib + azacitidina rispetto a 7,9 mesi nel braccio trattato con placebo + azacitidina.

“La leucemia mieloide acuta è un tipo di tumore in rapida progressione e la prognosi è spesso sfavorevole”, ha affermato Stephane De Botton, Ph.D., Principal Investigator and Head of Multidisciplinary Hematology Committee, Institut Gustave Roussy Villejuif, Francia. “Il nostro obiettivo con il trattamento è prolungare la sopravvivenza globale e l’impressionante beneficio clinico dopo il trattamento con ivosidenib in combinazione con azacitidina è incredibilmente promettente per questi pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con mutazione di IDH1 non trattata in precedenza.”

Ulteriori risultati dello studio

Gli sperimentatori hanno riportato i risultati dei principali endpoint secondari dello studio AGILE, tra cui:

• Il tasso di remissione completa (complete remission, CR) è stato del 47,2% (n=34/72) per ivosidenib in combinazione con azacitidina rispetto al 14,9% (n=11/74) per placebo più azacitidina (p <0,0001).
• Il tasso di CR + CR con recupero ematologico parziale (CR + CRh) è stato del 52,8% (n=38/72) per ivosidenib in combinazione con azacitidina rispetto al 17,6% (n=13/74) per placebo più azacitidina (p <0,0001).

• Il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) è stato del 62,5% (n=45/72) per ivosidenib in combinazione con azacitidina rispetto al 18,9% (n=14/74) per placebo più azacitidina (p <0,0001)

Gli eventi avversi (adverse event, AE) comuni di qualsiasi grado verificatisi in oltre il 20% dei pazienti trattati con ivosidenib in combinazione con azacitidina rispetto a placebo più azacitidina sono stati: nausea (42,3% vs. 38,4%), vomito (40,8% vs. 26,0%), diarrea (35,2% vs. 35,6%), piressia (33,8% vs. 39,7%), anemia (31,0% vs. 28,8%) neutropenia febbrile (28,2% vs. 34,2%), trombocitopenia (28,2% vs. 20,5%), neutropenia; (28,2% vs. 16,4%), costipazione (26,8% vs. 52,1%) e polmonite (23,9% vs. 31,5%).

“Questi risultati molto importanti dello studio AGILE rafforzano il crescente corpus di evidenze scientifiche a supporto di ivosidenib, e ci spingono a concentrarci sullo studio delle mutazioni di IDH1 nei tumori del sangue” – ha affermato Susan Pandya, Vice President Clinical Development & Head of Cancer Metabolism Global Development Oncology & Immuno-Oncology, Servier Pharmaceuticals. “Fino al 10% dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta presenta mutazioni nell’enzima IDH1 e le attuali opzioni di trattamento sono limitate, specialmente per quelli con diagnosi recente e non idonei alla chemioterapia intensiva”.

Ivosidenib è attualmente approvato negli Stati Uniti come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria con mutazione di IDH1 e per adulti affetti da LMA con mutazione di IDH1 di nuova diagnosi di età ≥75 anni o con comorbilità che precludono l’adozione di chemioterapia intensiva a induzione. Di recente, ivosidenib è stato approvato come prima e unica terapia mirata per i pazienti affetti da colangiocarcinoma con mutazione di IDH1 già trattato in precedenza. Servier sta dialogando con le autorità regolatorie in merito alle richieste di allargare le indicazioni attualmente approvate per ivosidenib.

“Siamo entusiasti della possibilità di offrire una nuova opzione terapeutica ai pazienti affetti da LMA con mutazione di IDH1 non trattata in precedenza. Ciò estende ulteriormente il significativo beneficio clinico per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con mutazione di IDH1” ha affermato Patrick Therasse, Ph.D., Vice President, Head of Late Stage and Life Cycle Management, and Acting Head Oncology and Immuno-Oncology Therapeutic Area, Servier Group.

Servier è una multinazionale farmaceutica fortemente impegnata in oncologia, dove investe il 50% del budget totale di R&D con l’obiettivo di diventare un’azienda di riferimento per il trattamento di neoplasie caratterizzate da forti medical unmet needs.

Studio AGILE

AGILE è uno studio clinico globale, di fase 3, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di ivosidenib  in combinazione con azacitidina rispetto a placebo in combinazione con azacitidina, in pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazione di IDH1 non trattata in precedenza, che non sono candidati alla chemioterapia intensiva (≥75 anni o che presentano comorbilità che precludono l’adozione di chemioterapia intensiva a induzione). L’endpoint primario dello studio è l’EFS (Event Free Survival), definita come l’intervallo di tempo compreso tra la randomizzazione e il fallimento del trattamento, la recidiva dalla remissione o il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. Il fallimento del trattamento è definito come mancato raggiungimento della remissione completa (complete remission, CR) entro la settimana 24.

Altri endpoint secondari importanti hanno riguardato: tasso di remissione completa (complete remission, CR), definito come percentuale di partecipanti che raggiungono una CR; sopravvivenza globale (OS), definita come l’intervallo di tempo compreso tra la data della randomizzazione e la data del decesso per qualsiasi causa; tasso di CR + CR con recupero ematologico parziale (CR + CRh), definito come la percentuale di partecipanti che raggiungono una CR o CRh;  tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), definito come il tasso di CR, CR con recupero ematologico incompleto (CRi) (inclusa CR con recupero piastrinico incompleto [CRp]); remissione parziale (partial remission, PR);  stato libero da leucemia morfologica (morphologic leukemia-free state, MLFS).

Leucemia Mieloide Acuta

La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tumore del sangue e del midollo osseo caratterizzato da una rapida progressione della malattia ed è la leucemia acuta più comune tra gli adulti, con circa 20.000 nuovi casi negli Stati Uniti e 43.000 casi in Europa ogni anno^3,4. La maggior parte dei pazienti con LMA recidiva. La LMA recidivante o refrattaria ha una prognosi sfavorevole⁵. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è di circa il 27%³. Per il 6-10% dei pazienti affetti da LMA, l’enzima IDH1 mutato blocca la normale differenziazione delle cellule staminali del sangue, contribuendo alla genesi della leucemia acuta⁶.

Bibliografia

1. Dati in archivio. Servier. 30 luglio 2021
2. ClinicalTrials.gov. Studio di AG-120 (ivosidenib) contro placebo in combinazione con azacitidina in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con mutazione di IDH1 non trattata in precedenza (AGILE). Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Ultimo accesso: luglio 2021.
3. Programma di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali del National Cancer Institute. Dati statistici sul cancro: Leucemia mieloide acuta (LMA). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Ultimo accesso: luglio 2021.
4. Società americana per il cancro (American Cancer Society). Leucemia mieloide acuta (LMA). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf. Ultimo accesso: luglio 2021.
5. Kumar C. Anomalie genetiche e problematiche nel trattamento della leucemia mieloide acuta. Tumore genico. 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Remissione duratura da ivosidenib nella LMA recidivante o refrattaria con mutazione di IDH1. N Engl J Med 2018; 378:2386-98.