Tumori con fusione NTRK, dati confermano benefici con larotrectinib #ASCO21

Nuovi dati ottenuti da quattro distinte analisi confermano il potente profilo clinico a lungo termine del trattamento con larotrectinib di Bayer, che consente di ottenere risposte rapide e durature con un profilo di sicurezza favorevole, in pazienti con tumori con fusione TRK indipendentemente da età e istotipo tumorale.

Le analisi includono i dati aggiornati di efficacia e sicurezza a lungo termine in tumori solidi non primitivi del sistema nervoso centrale (SNC), tumori primitivi del SNC e tumori del polmone che presentino una fusione del gene NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase). Un’analisi retrospettiva cumulativa intra-paziente ha mostrato che la maggioranza dei pazienti con tumore con fusione TRK ha manifestato un beneficio clinico significativo con larotrectinib.

Larotrectinib ha dimostrato tassi di risposta consistentemente elevati e durata della risposta di oltre quattro anni, sulla base del più ampio gruppo di pazienti e del più lungo periodo di osservazione rispetto agli altri inibitori TRK, ad un follow-up mediano di 22,3 mesi in pazienti di età diverse e con differenti istologie tumorali, caratterizzati da una fusione di un gene NTRK. Questi risultati saranno presentati al 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, che si terrà online il 4-8 giugno 2021.

“Questi dati confermano e rafforzano il profilo clinico di larotrectinib, supportando il suo impiego come opzione di trattamento efficace in adulti e bambini colpiti da tumori con fusione del gene NTRK”, ha affermato David S. Hong, M.D., Professor of Investigational Cancer Therapeutics at MD Anderson. “Questi risultati rappresentano un chiaro razionale per sottoporre i pazienti oncologici a un completo test genomico che includa la ricerca delle fusioni dei geni NTRK 1/2/3, per comprendere meglio quale sia il gene driver del tumore e associarlo al trattamento giusto”.

“Disegnato specificamente per trattare tumori con fusione TRK, larotrectinib rappresenta un notevole progresso nel trattamento dei pazienti adulti e pediatrici con tumore con fusione TRK; il farmaco colpisce specificamente il driver oncogenico che permette a questi tumori di diffondersi e crescere, indipendentemente dall’organo in cui hanno origine”, ha aggiunto Scott Z. Fields, M.D., Senior Vice President and Head of Oncology Development Bayer. “Questi dati indicano che nei pazienti con tumore con fusione TRK larotrectinib è un’opzione di trattamento efficace e ben tollerata a lungo termine, e dimostra il nostro impegno nell’avanzamento delle cure per il cancro, fornendo al contempo valore effettivo ai pazienti e ai medici”.

Ad un follow-up prolungato (cut-off al 20 luglio 2020), un dataset costituito da 206 pazienti adulti e pediatrici che presentavano tumori con fusione NTRK in 21 diversi sottotipi istologici tumorali e valutabili per la risposta ha mostrato un tasso di risposta globale (ORR), secondo valutazione dello sperimentatore, del 75% (IC 95%: 68 – 81), con il 22% di risposte complete (n = 45). Nei pazienti valutabili con metastasi cerebrali (n = 15), la ORR era del 73% (IC 95%: 45 – 92).

Il profilo di sicurezza era in linea con quanto riportato precedentemente. La maggioranza degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) riportati era di Grado 1 o 2. I dati provengono da tre studi clinici con larotrectinib (NCT02122913, NCT02576431 e NCT02637687) in pazienti adulti e pediatrici con tumore con fusione TRK. Questa analisi non includeva la popolazione di pazienti con tumore primitivo del SNC.

Dati aggiornati (cut-off al 20 luglio 2020) nei pazienti adulti con tumore del polmone con fusione TRK, pretrattati e che avevano ricevuto una mediana di tre precedenti terapie, hanno mostrato che larotrectinib è attivo e fornisce risposte rapide e durature, con un beneficio prolungato di sopravvivenza e un profilo favorevole di sicurezza a lungo termine. Tra i 15 pazienti valutabili, la ORR confermata è stata del 73% con una ORR del 63% negli 8 pazienti con metastasi al SNC.

Inoltre, larotrectinib è stato valutato in 33 pazienti pediatrici e adulti con tumori primitivi del SNC ed una fusione del gene NTRK, provenienti da due studi clinici (NCT02637687 e NCT02576431). In questi pazienti, la ORR è risultata pari al 30%, con una riduzione del volume tumorale nell’82% dei pazienti con malattia misurabile. Il tasso di controllo della malattia a 24 settimane è stato del 73%, la PFS mediana è stata di 18,3 mesi.

Larotrectinib

Larotrectinib, un inibitore TRK altamente selettivo, è stato disegnato esclusivamente per trattare i tumori che presentano un gene di fusione NTRK. Il farmaco ha dimostrato elevati tassi di risposta e risposte durature in un periodo di oltre quattro anni sia nei pazienti adulti che pediatrici affetti da tumore con fusione TRK, inclusi tumori del sistema nervoso centrale (SNC). Larotrectinib presenta il più numeroso dataset e risultati di follow-up prolungati rispetto ad ogni altro inibitore TRK. Gli studi clinici sono ancora in corso, con gli ultimi dati pubblicati su The Lancet Oncology e ulteriori aggiornamenti che saranno presentati ai prossimi convegni scientifici.

Larotrectinib è stato approvato in più di 40 Paesi nel mondo, tra cui gli Stati Uniti, i Paesi dell’Unione Europea (EU), Regno Unito e Giappone, di più recente approvazione. In altri Paesi, la domanda di approvazione agli enti regolatori è stata presentata o pianificata. Nell’Unione Europea, il farmaco è approvato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che presentano un gene di fusione NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase), affetti da malattia localmente avanzata, metastatica o quando la resezione chirurgica potrebbe risultare in grave morbilità, e che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti.

In seguito all’acquisizione di Loxo Oncology da parte di Eli Lilly and Company a febbraio 2019, Bayer ha ottenuto la licenza esclusiva per lo sviluppo e la commercializzazione di larotrectinib in tutto il mondo, inclusi gli Stati Uniti, e di selitrectinib (BAY 2731954), un inibitore TRK sperimentale, attualmente in fase di sviluppo clinico.

Tumori con fusione TRK

I tumori con fusione TRK si manifestano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non correlato, producendo una proteina TRK alterata. Questa proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diviene costitutivamente attiva o sovraespressa innescando la cascata del segnale. Le proteine di fusione TRK agiscono come driver oncogenici che promuovono la crescita e la sopravvivenza cellulare, portando al tumore con fusione TRK. Il tumore con fusione TRK non è ristretto a certi tipi di tessuto e può manifestarsi in ogni parte del corpo umano. Il tumore con fusione TRK si manifesta, con frequenza variabile, in diversi tumori solidi in età adulta e pediatrica, che includono tumori del polmone, tiroide, tratto gastrointestinale (colon, colangiocarcinoma, pancreas e appendice), sarcoma, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), ghiandole salivari (carcinoma secretorio) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli).