Ricerca, scoprire nuovi farmaci con l’ mRna

AstraZeneca. First published in Nigel Davies et al.; Molecular Therapy: Nucleic Acid, Volume 24, 4 June 2021, Pages 369-384, DOI: 10.1016/j.omtn.2021.03.008

L’mRna è diventato ‘famoso’, perchè alla base dei vaccini di Pfizer/Biontech, Moderna e Curevac ma però essere utilizzato anche per altri scopi. 

Circa 50 diverse procedure per il trattamento di malattie, compreso il cancro, sono già allo studio nell’ambito di ricerche cliniche. Gli scienziati dell’azienda farmaceutica AstraZeneca, con il supporto dei ricercatori del Jülich Center for Neutron Science (JCNS) in Germania, hanno ora scoperto come migliorare la somministrazione sottocutanea di mRNA. L’obiettivo è che i pazienti affetti da malattie croniche siano in grado di somministrare autonomamente il farmaco su base regolare.

L’mRNA funge da modello nelle nostre cellule per la produzione di molecole proteiche. I farmaci mRNA potrebbero quindi creare proteine ​​direttamente nel corpo del paziente, mirate al sito in cui sono necessarie. Oltre al cancro, molte altre malattie sono potenzialmente curabili: l’emofilia, ad esempio, dove la formazione di un fattore di coagulazione viene interrotta, può essere trattata somministrando il modello per questo stesso fattore. Dopo infarto o ictus, l’iniezione di mRNA potrebbe consentire la formazione di proteine ​​che consentono la crescita di nuovi vasi sanguigni.

Rispetto alle attuali terapie, la produzione di mRNA è più veloce e più flessibile, poiché l’mRNA può essere facilmente prodotto e il processo è indipendente dalla sequenza di mRNA. Inoltre, la tecnologia consente di sviluppare rapidamente farmaci personalizzati e di produrre proteine ​​nell’organismo per un periodo di tempo prolungato e con modifiche altrimenti difficili da ottenere.

L’mRNA viene rapidamente degradato nel corpo dagli enzimi. È importante evitare che ciò accada prima che l’mRNA raggiunga le cellule dove avviene la sintesi proteica. Inoltre, è necessario assicurarsi che il messaggero raggiunga le cellule giuste e in quantità sufficienti. Anche se esistono procedure in cui viene somministrato l’mRNA “nudo”, l’uso di imballaggi sicuri e una sorta di “etichetta dell’indirizzo” è molto più efficiente.

Un sistema di confezionamento avanzato è esemplificato nelle cosiddette nanoparticelle lipidiche (LNP), minuscole vescicole costituite da una miscela di sostanze grasse. Ognuno di esse svolge un compito specifico.

Quando somministrati per via endovenosa o intramuscolare, gli LNP soddisfano già sufficientemente i loro obiettivi, ma quando somministrati per via sottocutanea, gli LNP innescano un’infiammazione significativa. L’applicazione sottocutanea sarebbe essenziale per consentire ai pazienti di iniettarsi il farmaco, proprio come fanno i pazienti diabetici con l’insulina. In particolare nelle malattie croniche che richiedono dosi regolari di un farmaco, ciò offrirebbe un grande vantaggio.

Finora, solo piccole quantità insufficienti possono essere iniettate in sicurezza per via sottocutanea. Gli studi attuali dei ricercatori di AstraZeneca e del Jülich Center for Neutron Science (JCNS) mostrano come questo problema possa essere risolto. Gli scienziati hanno integrato la confezione dell’mRNA con precursori di sostanze antinfiammatorie della classe degli steroidi. Gli enzimi del corpo possono convertire questi precursori in steroidi efficaci nel sito di iniezione.

Gli steroidi hanno un forte effetto antinfiammatorio, ma possono comunque avere notevoli effetti collaterali, soprattutto se assunti regolarmente. Questi effetti collaterali possono essere ridotti al minimo incorporando un precursore di steroidi all’interno dell’LNP in modo che venga erogato e attivato solo nel sito in cui è necessario, ovvero il sito in cui vengono iniettati gli LNP.

Tuttavia, è importante assicurarsi che i precursori degli steroidi siano accessibili agli enzimi. Pertanto, devono essere localizzati all’esterno delle nanoparticelle lipidiche.

I ricercatori hanno cercato di garantire ciò aggiungendo estensioni “affini per i grassi” più o meno lunghe. L’idea è che queste aree sarebbero inserite tra le sostanze grasse dell’involucro LNP in modo tale che i precursori degli steroidi possano finire per posizionarsi all’esterno. Gli scienziati sono stati in grado di dimostrare che questo è effettivamente accade con l’aiuto di studi di diffusione dei neutroni grazie allo strument KWS-2, gestito dal JCNS nella sua stazione esterna nell’Heinz Maier-Leibnitz Zentrum a Garching.

“Lo strumento KWS-2 ci consente di studiare strutture fini, fino alle nanostrutture, utilizzando il metodo di variazione del contrasto- spiega il dottor Aurel Radulescu- In questo processo, gli atomi di idrogeno dei singoli componenti vengono scambiati con idrogeno pesante. Questo non cambia la chimica fisica del campione, ma cambia la visibilità per i neutroni. I neutroni possono differenziare tra i due isotopi e quindi riconoscere quale gli atomi di idrogeno appartengono a quale molecola”. In questo modo, i diversi componenti delle nanoparticelle lipidiche possono essere etichettati selettivamente e differenziati l’uno dall’altro. E abbastanza sicuro, i ricercatori hanno trovato i precursori degli steroidi all’esterno delle particelle, almeno nelle estensioni più lunghe.

“Capire come appare la superficie LNP è fondamentale per altre sfide che interessano lo sviluppo LNP-aggiunge la dott.ssa Marianna Yanez Arteta, Associate Principal Scientist in Advanced Drug Delivery presso AstraZeneca- La dispersione dei neutroni combinata con il contrasto selettivo degli isotopi è, per quanto ne so, l’unica tecnica disponibile che ci permette di sondare la distribuzione dei lipidi e risolvere la superficie”.

Ulteriori studi nel laboratorio di AstraZeneca hanno confermato l’effetto antinfiammatorio delle nuove varianti LNP. Gli scienziati hanno anche studiato altre porzioni chimich, per garantire un equilibrio ottimale tra l’erogazione efficiente di mRNA e la risposta infiammatoria. “Incorporare un componente antinfiammatorio nell’LNP semplifica enormemente la terapia e può aprirla ad altri trattamenti”, prevede il dottor Yanez Arteta. Se gli LNP anti-infiammatori ora dimostrano il loro valore anche quando vengono utilizzati negli esseri umani, potrebbero effettivamente rappresentare nuove opzioni terapeutiche per una vasta gamma di malattie.

Antonio Caperna