Beta talassemia trasfusione dipendente: nuovi dati sulla terapia genica a base di LentiGlobin #ASH18

Bluebird bio ha annunciato i nuovi dati derivanti dagli studi clinici di Fase 3 Northstar-2 (HGB-207) e Northstar-3 (HGB-212) condotti con la terapia genica sperimentale a base di LentiGlobin^™ nel trattamento di pazienti con beta talassemia trasfusione-dipendente (TDT), in occasione del 60^° congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

“I nostri nuovi dati relativi a LentiGlobin nella beta talassemia trasfusione-dipendente includono una popolazione più vasta di pazienti con entrambi i genotipi, non-β⁰/β⁰ e β⁰/β⁰, nonché i nostri primi pazienti pediatrici. In tutti questi pazienti, in seguito al trattamento con LentiGlobin, abbiamo osservato un miglioramento dei livelli di emoglobina e la riduzione o l’eliminazione della necessità di trasfusioni di sangue”, sostiene David Davidson, M.D., Chief Medical Officer bluebird bio. “Grazie al progresso dei nostri studi clinici continuiamo ad ottenere informazioni sul potenziale terapeutico di LentiGlobin per tutto lo spettro di pazienti affetti da TDT”.

La TDT è una patologia ereditaria del sangue, causata da una mutazione del gene della beta globina, che provoca un’inefficace produzione  di globuli rossi con conseguente anemia grave. Le persone affette da TDT necessitano di regolari trasfusioni di sangue per mantenere i livelli di emoglobina  indispensabili alla sopravvivenza, tuttavia le trasfusioni croniche comportano rischi, tra i quali il sovraccarico di ferro che può causare un danno multiorgano, con conseguente riduzione dell’aspettativa di vita.

“Nel mio lavoro, vedo le gravi complicanze della beta talassemia trasfusione-dipendente e il prezzo quotidiano che i miei pazienti e le loro famiglie pagano a causa di questa malattia”, ha affermato il Professor Franco Locatelli, M.D., PhD., Professore ordinario di Pediatria all’Università Sapienza di Roma,  Direttore del Dipartimento di Oncoematologia Pediatrica e Terapia Cellulare e Genica IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, Italia, e sperimentatore principale dello studio Northstar-2. “I pazienti affetti da beta talassemia trasfusione-dipendente non sono in grado di produrre una quantità sufficiente di emoglobina per sopravvivere, pertanto necessitano di regolari trasfusioni di sangue ogni due-quattro settimane. In questo studio di Fase 3, dopo il trattamento con LentiGlobin, i pazienti hanno iniziato a produrre emoglobina indotta dalla terapia genica e livelli di emoglobina quasi normali, eliminando il bisogno di trasfusioni nella maggior parte di loro”.

Northstar-2 (HGB-207) Efficacia

Dopo il trattamento con LentiGlobin, nei pazienti viene monitorata la produzione di HbA^T87Q, un’emoglobina indotta dalla terapia genica. La produzione di HbA^T87Q aumenta il livello complessivo di emoglobina nei pazienti, con l’obiettivo di ridurre o eliminare la necessità di trasfusioni.

Al 14 settembre 2018, data di cut-off dei dati, sono stati trattati nello studio di Fase 3 Northstar-2 sedici pazienti (di età compresa tra 8 e 34 anni) con genotipo non-β⁰/β⁰, di cui due pazienti pediatrici e 14 adolescenti/adulti con TDT.

Al cut-off dei dati, era disponibile un follow-up di almeno tre mesi per undici di questi pazienti. Dieci degli 11 pazienti avevano interrotto le trasfusioni e avevano livelli di emoglobina fra 11,1 e 13,3 g/dl all’ultima visita dello studio (3 – 18 mesi post-trattamento). I livelli di HbA^T87Q in questi 10 pazienti erano compresi fra 7,7 e 10,6 g/dl, contribuendo significativamente all’emoglobina totale (67 – 92 percento).

È stata condotta un’analisi esplorativa sul midollo osseo di sei pazienti con follow-up di 12 mesi dopo il trattamento. I campioni sono stati valutati per cellularità e rapporto mieloide/eritroide. Un basso rapporto mieloide/eritroide è una delle caratteristiche principali della diseritropoiesi, o produzione anomala di globuli rossi nel midollo osseo, tipica nei pazienti con TDT. In cinque pazienti, i quali avevano tutti interrotto le trasfusioni croniche, si è osservato un aumento del rapporto mieloide/eritroide, suggestivo di un miglioramento nella produzione di globuli rossi.

Northstar-3 (HGB-212) Efficacia

Al 14 settembre 2018, tre pazienti con TDT e genotipo β⁰/β⁰ o una mutazione IVS-I-110 sono stati trattati con LentiGlobin nello studio di Fase 3 Northstar-3.

Tutti e tre i pazienti, al 19 novembre 2018, avevano livelli di emoglobina totale superiori a 10 g/dl all’ultima valutazione, incluso un paziente pediatrico. Il Paziente 1 non ha ricevuto trasfusioni dopo il trattamento con LentiGlobin e la sua ultima valutazione é stata al mese 12; il Paziente 2 ha ricevuto l’ultima trasfusione 1,9 mesi dopo il trattamento e l’ultima valutazione al sesto mese; il Paziente 3 ha ricevuto l’ultima trasfusione 1,4 mesi dopo il trattamento e l’ultima valutazione al terzo mese.

Northstar-2 e Northstar-3 Sicurezza

Negli studi Northstar-2 e Northstar-3, il profilo di sicurezza della terapia genica con LentiGlobin è rimasto generalmente coerente con il condizionamento mieloablativo con busulfano, inclusi gli eventi avversi seri (SAE) da malattia epatica veno-occlusiva. È stato segnalato un SAE di trombocitopenia di grado 3 considerato come possibilmente correlato a LentiGlobin.

Al 14 settembre 2018, data di cut-off dei dati, negli studi Northstar, Northstar-2 e Northstar-3, sono stati trattati in totale 37 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con TDT e genotipo non-β⁰/β⁰ o β⁰/β⁰, inclusi pazienti con mutazioni IVS-I-110.

Per ulteriori informazioni sugli studi clinici in corso con LentiGlobin nella TDT, visitare i siti www.northstarclinicalstudies.com o clinicaltrials.gov, utilizzando l’identificativo NCT02906202 per Northstar-2 (HGB-207) e NCT03207009 per Northstar-3 (HGB-212).

Informazioni sulla beta talassemia trasfusione-dipendente

La TDT è una patologia  ereditaria del sangue, causata da una mutazione del gene della betaglobina, che provoca un’inefficace produzione di globuli rossi con conseguente anemia grave. La terapia di supporto per le persone con TDT prevede un regime permanente di trasfusioni ematiche croniche per consentire la sopravvivenza ed eliminare i sintomi della malattia, e la terapia ferro-chelante per gestire il sovraccarico di ferro provocato dalle trasfusioni.

Nonostante la disponibilità della terapie  di supporto, molte persone con TDT manifestano  complicanze severe e danni agli organi a causa della malattia stessa e del sovraccarico di ferro. Eliminando o riducendo la necessità di trasfusioni di sangue, si possono ridurre le complicanze a lungo termine associate alla TDT.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) è stato impiegato con successo nel trattamento della TDT ed è attualmente l’unica opzione disponibile con il potenziale di correggere il deficit genetico della TDT. Le complicanze dell’HSCT allogenico includono il rischio di mortalità correlata al trattamento, il fallimento del trapianto, la malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) e infezioni opportunistiche, in particolare nei pazienti sottoposti a trapianto HSCT allogenico da donatore non consanguineo.

Informazioni su LentiGlobin

LentiGlobin è una terapia genica una-tantum in fase di studio come trattamento potenziale per far fronte alla causa genetica sottostante della TDT e che potrebbe eliminare o ridurre il bisogno di trasfusioni di sangue.

Il programma di sviluppo clinico di bluebird bio per LentiGlobin include studi attualmente in corso in tutto il mondo con centri in Australia, Germania, Grecia, Francia, Italia, Thailandia, Regno Unito e Stati Uniti. Per maggiori informazioni, visitare i sitiwww.northstarclinnicalstudies.com o clinicaltrials.gov usando l’identificativo NCT01745120.

In aggiunta, bluebird sta conducendo uno studio di follow-up sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine (LTF-303) sulle persone che hanno partecipato agli studi clinici di LentiGlobin sponsorizzati da bluebird bio per laTDT e la malattia a cellule falciformi.

Nel mese di ottobre 2018, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha accettato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (marketing authorization application, MAA) per la terapia genica a base di LentiGlobin™ per il trattamento di adolescenti e adulti con TDT e genotipo non-β⁰/β⁰.

L’EMA ha concesso in precedenza a LentiGlobin l’idoneità Priority Medicines (PRIME) e la designazione di medicinale orfano per il trattamento della TDT. LentiGlobin fa anche parte del  programma pilota Adaptive Pathways dell’EMA, nell’ambito dell’iniziativa dell’EMA volta ad offrire ai pazienti un accesso tempestivo a nuovi farmaci.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha inoltre concesso a LentiGlobin lo status di farmaco orfano e la designazione di Breakthrough Therapy (terapia innovativa) per il trattamento della TDT.