Il
dimetilfumarato offre una solida e costante efficacia, associata a un
profilo di sicurezza favorevole, in un ampio range di pazienti affetti
da sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), ivi compresi i
pazienti di nuova diagnosi. Questi dati sono stati presentati da Biogen
Idec (NASDAQ: BIIB) in occasione del 29° Congresso del Comitato Europeo
per la Ricerca e il Trattamento della Sclerosi Multipla (ECTRIMS)
organizzato a Copenhagen, in Danimarca, dal 2 al 5 ottobre.
Le analisi ad interim dello studio di estensione a lungo termine ENDORSE mostrano che il dimetilfumarato ha conservato la sua efficacia nel ridurre l'attività della malattia in pazienti trattati per quattro anni.
Nei pazienti sottoposti a trattamento con dimetilfumarato per un
periodo massimo di sei anni e mezzo non è stato osservato alcun nuovo
segnale di sicurezza, né alcun peggioramento di quelli preesistenti.
Inoltre, un'analisi post-hoc condotta separatamente sugli studi di fase 3
DEFINE e CONFIRM mostra che il dimetilfumarato ha ridotto in modo
significativo le recidive di sclerosi multipla (SM) nei pazienti naive
al trattamento e ha ritardato la generale progressione della malattia.
“La
SM è una malattia cronica: è quindi importante per medici e pazienti
sapere che utilizzano un trattamento in grado di offrire un'efficacia
che si mantiene sul lungo periodo, accompagnata da un profilo di
sicurezza coerente con i dati derivanti dagli studi di fase 3” – ha affermato Doug Williams, vice presidente esecutivo, Ricerca e sviluppo, Biogen Idec.- “Queste
analisi forniscono informazioni importanti sui benefici offerti dalla
notevole efficacia e dal profilo di sicurezza favorevole del
dimetilfumarato a un ampio range di pazienti affetti da RRMS: da quelli
che iniziano per la prima volta la terapia contro la SM a quelli che
sono stati sottoposti a trattamento con dimetilfumarato per un periodo
massimo di sei anni e mezzo.”
“I nuovi dati presentati confermano ulteriormente il profilo del farmaco evidenziato dagli studi di fase 3” – ha
dichiarato il professor Carlo Pozzilli, Direttore del Centro di
Sclerosi Multipla dell’Ospedale Sant’Andrea di Roma, centro italiano
coinvolto nei trial clinici sul dimetilfumarato. – “Pertanto il
trattamento si propone come una nuova terapia orale per la Sclerosi
Multipla (SM) che associa un’efficacia clinica rilevante e un favorevole
profilo di sicurezza a un meccanismo d’azione innovativo, differente
rispetto a quelli degli altri farmaci attualmente disponibili per il
trattamento della SM”.
ENDORSE Risultati ad interim in termini di efficacia clinica e outcome di risonanza magnetica
ENDORSE
è uno studio di estensione mondiale, in cieco sul dosaggio, attualmente
in corso, volto a determinare sicurezza ed efficacia a lungo termine
del dimetilfumarato (240 mg, somministrato due volte al giorno (BID) o
tre volte al giorno (TID).
I
pazienti che per due anni avevano assunto dimetilfumarato negli studi
DEFINE e CONFIRM hanno proseguito con la stessa dose nello studio
ENDORSE. I pazienti che precedentemente avevano assunto placebo o
glatiramer acetato (GA; 20 mg per iniezione sottocutanea giornaliera;
solo nello studio CONFIRM) nello studio DEFINE o nel CONFIRM sono stati
randomizzati secondo il rapporto 1:1 a dimetilfumarato BID o TID. Tutti i
pazienti attualmente arruolati presi in considerazione nelle analisi ad
interim avevano completato quattro anni del programma clinico con
dimetilfumarato (due anni nel DEFINE o nel CONFIRM più due anni
nell’ENDORSE). Alcuni pazienti sono attualmente in terapia con
dimetilfumarato da un massimo di sei anni e mezzo.
I
risultati ad interim sull'efficacia hanno rivelato che nei pazienti che
avevano proseguito per due anni la terapia con dimetilfumarato nello
studio ENDORSE si registrava un'efficacia clinica prolungata (misurata
in base agli endpoint correlati alle recidive e alla progressione della
disabilità), simile a quella osservata dopo due anni negli studi DEFINE e
CONFIRM. Questi pazienti hanno inoltre mostrato nei quattro anni di
osservazione, una bassa frequenza di lesioni alla RM (in termini di
nuove o più estese lesioni iperintense in T2, di nuove lesioni
ipointense in T1, non captanti gadolinio e di lesioni captanti il
gadolinio (Gd+).
I
pazienti inizialmente randomizzati a placebo o GA negli studi DEFINE o
CONFIRM poi sottoposti a trattamento con dimetilfumarato nello studio
ENDORSE hanno mostrato outcomes clinici e di RM simili a quelli
osservati negli studi registrativi con il trattamento con
dimetilfumarato.
ENDORSE Analisi ad interim degli outcome di sicurezza
Il
profilo di sicurezza del dimetilfumarato osservato nello studio ENDORSE
era in linea con i dati favorevoli riportati negli studi registrativi
DEFINE e CONFIRM. Negli studi DEFINE e CONFIRM non sono emersi nuovi
segnali di sicurezza nei pazienti che hanno proseguito il trattamento
con dimetilfumarato. Il follow-up sulla sicurezza è stato effettuato nei
pazienti che avevano ricevuto il trattamento per un periodo massimo di
sei anni e mezzo.
Gli
eventi avversi più comuni riscontrati in pazienti che sono passati a
dimetilfumarato dal placebo o da GA sono flushing (arrossamento cutaneo
e/o vampate di calore) ed episodi gastrointestinali (GI), la cui
incidenza è stata in genere simile a quella osservata negli studi DEFINE
e CONFIRM. Nei pazienti che sono in trattamento con dimetilfumarato da
un massimo di sei anni e mezzo, gli eventi avversi più comuni sono stati
le recidive della SM e rinofaringite (il comune raffreddore).
Analogamente
a quanto osservato negli studi registrativi con il trattamento con
dimetilfumarato, nei pazienti che nello studio ENDORSE sono passati a
dimetilfumarato la conta linfocitaria media si è ridotta nel primo anno
di trattamento per poi raggiungere una stabilizzazione. Nei pazienti che
hanno continuato il trattamento con dimetilfumarato nello studio
ENDORSE, la conta linfocitaria media era in genere stabile e la conta
media era nei limiti della norma in tutti gli intervalli temporali
testati.
Inoltre,
coerentemente con i dati provenienti dagli studi registrativi, non è
stato rilevato un aumento del rischio di infezioni gravi (comprese
infezioni opportunistiche) o tumori maligni nei pazienti che
proseguivano o che iniziavano il trattamento con dimetilfumarato. Nel
complesso, in nessun gruppo di trattamento è stato registrato un aumento
del rischio di disfunzione renale o di eventi avversi epatici.
“Nel
decidere quale trattamento utilizzare nella SM è necessario considerare
contemporaneamente e soppesare efficacia e sicurezza: è quindi
incoraggiante osservare come finora il profilo positivo del
dimetilfumarato osservato negli studi DEFINE e CONFIRM permanga nello
studio clinico ENDORSE ” – ha affermato Ralf Gold, M.D.,
professore e direttore del dipartimento di neurologia dell'ospedale San
Giuseppe, Università della Ruhr di Bochum, Germania. – "I
risultati dell'analisi ad interim sullo studio ENDORSE confermano, sul
lungo periodo, gli outcome che abbiamo precedentemente osservato con
dimetilfumarato e forniscono importanti informazioni per medici e
pazienti."
DEFINE e CONFIRM Efficacia clinica nei pazienti naive al trattamento
Un'analisi
post hoc sugli studi di fase 3 DEFINE e CONFIRM ha valutato l'efficacia
del dimetilfumarato in pazienti naive al trattamento con “Disease
Modifying Teraphies”, con diagnosi di SMRR fatta nell'anno che
precedeva l'arruolamento negli studi.
I
risultati mostrano che a due anni, rispetto al placebo, il
dimetilfumarato BID ha ridotto il tasso annualizzato di recidive (ARR)
del 56% (p<0,0001) e il rischio di recidive del 54% (p<0,0001).
Inoltre,
in questa popolazione di pazienti, il dimetilfumarato BID ha ridotto
del 71% (p<0,0001) il rischio a due anni di progressione della
disabilità confermata a 12 settimane, misurata tramite Expanded
Disability Status Scale (EDSS), e ha avuto un significativo effetto
positivo sugli outcomes di risonanza magnetica.
Informazioni su ENDORSE
ENDORSE
è uno studio mondiale di fase 3 di estensione, attualmente in corso, in
cieco sul dosaggio, volto a determinare sicurezza ed efficacia a lungo
termine del dimetilfumarato (240 mg, BID o TID). Lo studio ha arruolato
1738 pazienti affetti da SMRR che avevano completato lo studio DEFINE o
CONFIRM. I pazienti che per due anni avevano assunto dimetilfumarato
negli studi DEFINE e CONFIRM hanno proseguito con la stessa dose (BID o
TID) nello studio ENDORSE. I pazienti che in precedenza avevano assunto
placebo o GA (solo nello studio CONFIRM) sono stati randomizzati secondo
un rapporto 1:1 a dimetilfumarato BID o TID. I pazienti che partecipano
allo studio ENDORSE saranno seguiti per un massimo di cinque anni.
Obiettivo
primario dello studio consiste nel valutare il profilo di sicurezza a
lungo termine del dimetilfumarato. Gli obiettivi secondari comprendono:
efficacia a lungo termine di dimetilfumarato sugli outcomes clinici e
sulle lesioni cerebrali tipiche della SM evidenziate dalla risonanza
magnetica; e gli effetti del dimetilfumarato sulle misure della qualità
di vita. Si prevede che lo studio ENDORSE sia completato nel 2016.
Informazioni su DEFINE e CONFIRM
DEFINE (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN relapsing-rEmitting
MS- Determinazione dell'efficacia e della sicurezza del fumarato orale
nella SM recidivante-remittente) era uno studio clinico mondiale di fase
3, della durata di due anni, randomizzato, multicentrico, in doppio
cieco, controllato verso placebo, di confronto della dose, che ha
arruolato più di 1200 pazienti con SMRR in 198 siti di 28 paesi. Lo
studio ha valutato il dimetilfumarato (240 mg, BID o TID) rispetto a
placebo.
Obiettivo
primario era determinare se, a due anni, il dimetilfumarato fosse
efficace nel ridurre la proporzione di pazienti recidivanti. Gli
endpoint secondari comprendevano endpoint di risonanza come riduzione
del numero di lesioni iperintense nuove o preesistenti ma ingrandite in
T2, e di lesioni captanti il gadolinio (Gd+), riduzione dell'ARR e
riduzione della progressione della disabilità misurata tramite EDSS.
Sono state valutate anche sicurezza e tollerabilità del dimetilfumarato.
CONFIRM (COmparator and aN oral Fumarate In Relapsing-remitting MS
– Confronto tra sostanza di comparazione e fumarato orale nella SM
recidivante-remittente) era uno studio clinico mondiale di fase 3 della
durata di due anni, randomizzato, multicentrico, controllato verso
placebo, in doppio cieco, di confronto della dose che ha arruolato più
di 1400 pazienti affetti da RRMS in 200 siti di 28 paesi. Lo studio ha
analizzato il dimetilfumarato (240 mg, BID o TID) rispetto al placebo e
comprendeva un braccio di trattamento con glatiramer acetato (GA; 20 mg
per iniezione sottocutanea giornaliera) valutato rispetto al placebo,
come comparatore di riferimento.
Obiettivo
primario era determinare se, a due anni, il dimetilfumarato fosse
efficace nel ridurre il tasso di recidive cliniche. Gli endpoint
secondari a due anni comprendevano riduzione: del numero di lesioni
iperintense nuove o ingrandite in T2 e del numero di nuove lesioni
ipointense, non captanti gadolinio, in T1 (le indagini di risonanza
magnetica sono state effettuate in una coorte di siti); della
proporzione di pazienti con recidive; e della progressione della
disabilità in termini di EDSS. Sono state valutate anche sicurezza e
tollerabilità del dimetilfumarato.
Informazioni sul dimetilfumarato
Il
dimetilfumarato è una terapia orale per le forme recidivanti di SM, tra
cui la SMRR, la forma più comune di SM. Attualmente è approvato negli
Stati Uniti, in Canada e in Australia ed è all'esame delle autorità
competenti nell’Unione Europea.
È
stato dimostrato che il dimetilfumarato riduce le recidive di SM, la
progressione della disabilità e le lesioni cerebrali della SM, e
dimostra un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. Negli studi
clinici, gli eventi avversi più comuni associati al dimetilfumarato
sono stati flushing (arrossamento cutaneo e vampate di calore) ed eventi
gastrointestinali. Altri effetti collaterali hanno compreso una
riduzione della conta linfocitaria media nel primo anno di trattamento
che ha poi raggiunto una fase di stabilizzazione. L'efficacia e la
sicurezza del dimetilfumarato è stata studiata in un vasto programma di
sviluppo clinico mondiale che ha coinvolto più di 3600 pazienti affetti
da SM e che comprende uno studio di estensione a lungo termine tuttora
in corso. Si ritiene che il dimetilfumarato rappresenti un nuovo
approccio al trattamento della SM grazie all'attivazione della via
dell’Nrf2, sebbene l'esatto meccanismo di azione sia solo in parte noto.
Questa via fornisce alle cellule dell'organismo un modo per difendersi
dall'infiammazione e dallo stress ossidativo causato da condizioni come
la SM.
